Angew：Ophiorrhine A，G和Ophiorrhiside E的全人工合成

（图像可能： Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，著者对关键性的苯甲硫并磺硫胺区块开展了系统性的人工合成研究课题（Scheme 4）。首先，以 L -色氨硫 12与异戊醛 27或(±)- 16开展Pictet-Spengler质子化、福羧和芳构化的相联更进一步，可聚合磺硫质子硫化物 28a和(±)- 28b。 28a和(±)- 28b可与碘甲烷质子化，聚合都可 N -N-磺硫环戊二烯灶 29a和(±)- 29b。然而，通过值得注意的质子化条件，均未有聚合所只需的苯甲硫并磺硫胺硫化物 30a或 30b，仅有推论到3-位氟化演化成硫化物 31。并且， 29b开展的Bradsher的环卤代烃质子化，催化基本未时有发生质子化。

著者视为，磺硫- N -氟化物的演化成及其与乙硫酐质子化聚合所只需的苯甲硫并磺硫胺区块，之外将乙硫灶卤代烃到 N -酰胺硅烷磺硫环戊二烯当中间体当中的更进一步。事实上，磺硫硫化物 28a和(±)- 28b与间氯过苯甲硫（ m -CPBA）的质子化，可聚合磺硫 N -氟化物 33a和(±)- 33b。 33a在乙硫酐当中留住质子化时，会聚合副副产品 α -酰胺硅烷磺硫(±)- 34a。虽然(±)- 34a经氟化、福保护等更进一步，可人工合成苯甲硫并磺硫胺硫化物(±)- 36a，但由于(±)- 36a当中的存有羟基，引发后续的质子化加载很强重复性。

因此，著者可选择了 33a与三氟甲磺硫酐（Tf 2O）质子化，可给予74%丁醇的 α -三氟苯酚磺硫硫化物 37a。37a经可抑制后，并用氢氟化锂处置，可给予 N -N-磺硫胺 39a。然而，当以(±)- 33b与Tf 2O质子化时，仅有给予丁醇小于10%的(±)- 37b。

同时，硫介导戊醛 27和苯甲硫酰胺胺 15a中间的质子化，并未聚合所只需的苯甲硫哌啶胺 41，而是聚合苯甲硫双卤代烃硫化物(±)- 40。奇怪的是，钯催化苯甲硫羧硫 15c与丁腈 42质子化，可聚合苯甲硫并磺硫胺 43a。但以(±)- 34b作为催化时，质子化未有开展。

（图像可能： Angew. Chem. Int. Ed.）

基于上述的讨论，著者最后慎重考虑将 15a和 15b同样苯基为2-酰基苯甲硫（Scheme 5）。作为测试催化，著者可选择了5-乙烯基硫 44作为底物内Diels-Alder的环卤代烃的合适框架催化。首先， 44经碘化后可聚合5-乙烯基醛 45，可与苯甲硫乙硫亚硝硫 15b经Friedel-Craftst标准型偶联质子化，聚合硫化物 46b，丁醇为80%。同时，5-乙烯基醛 45也可与苯甲硫酰胺胺 15a开展相异苯基质子化，给予52%丁醇的2-苯基苯甲硫 46a。 46a和 46b，均可顺利转化成为苯甲硫并磺硫胺 47。其次， 47可在溴苯当中顺利开展关键性的底物内Diels-Alder的环卤代烃质子化，聚合(±)- 48当中的氮杂网状[2,2,2]辛烯胺支架。

基于上述的结果，著者视为，苯甲硫乙硫亚硝硫 15b确实是比都可的苯甲硫酰胺胺 15a更适合苯基的催化。因此，(±)- 23a当中的羧硫被转化成为都可的醛，可与 15b经Friedel-Crafts标准型质子化，再次经甲胺处置，可给予(±)- 51，以此类推总丁醇为14%。(±)- 51在溴苯当中加热，可立体可抑制人工合成(±)- 53a，丁醇为60%。不幸的是，(-)- 24在上述相异的条件下，未有给予最后的目标副产品，主要是由于(-)- 50b与甲胺质子化引发政治体制比较简单。

因此， 15a与(-)- 24质子化，可聚合44%丁醇的(-)- 50a，可在氨气反应物当中用碳硫钾开展福酰胺化，从而给予完全定量丁醇的ophiorrhine G（ 7a）。

其次，(-)- 50a经非举例来说可抑制底物内Diels-Alder的环卤代烃，可给予58%丁醇的笋螺的环氮杂网状[2.2.2]辛胺(-)- 54，可在氨气反应物当中用碳硫钾开展福酰胺化，从而给予完全定量丁醇的ophiorrhine A (-)- 1a。奇怪的是，在沉淀物底物内酰胺/Diels-Alder相联更进一步当中，还推论到咔唑(+)- 55可以在以此类推当中被氨气分解为(+)- 56。同时，咔唑(+)- 55可以由氮杂网状[2.2.2]辛胺(-)- 54在乙硫和三乙胺的留住当中演化成（Scheme 6）。

此外，(-)- 50a经以此类推质子化，可给予57%丁醇的ophiorrhine G（ 7a）。 7a开展质子化沉淀物后，可以20%的丁醇聚合ophiorrhiside E（ 6a）。

（图像可能： Angew. Chem. Int. Ed.）

（图像可能： Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

鲁昂萨克雷大学Guillaume Vincent课题组首次路透社了ophiorrhines A、G和ophiorrhiside E的全都人工合成。Ophiorrhine A及其笋螺的环政治体制通过受保护的ophiorriside E的磺硫胺区块和前端烯烃中间的仿生底物内Diels-Alder的环卤代烃给予。同时，ophorrhine G经质子化沉淀物可演化成ophiorrhiside E。

典籍的资讯：

Wei Cao, Yingchao Dou, Cyrille Kouklovsky,Guillaume Vincent*. Total Synthesis of Ophiorrhine A, G and Ophiorrhiside EFeaturing a Bioinspired Intramolecular Diels-Alder Cycloaddition. Angew. Chem. Int. Ed. 2022.